Imunski sistem. Inducibilni obrambni dejavniki telesa (imunski sistem)

Antigeni histokompatibilnosti so glikoproteini, ki obstajajo na površini vseh celic. Sprva opredeljeni kot glavni ciljni antigeni v reakcijah presaditve. Presaditev tkiva od odraslega darovalca osebku iste vrste (alotransplantacija) ali druge vrste (ksenotransplantacija) običajno povzroči njegovo zavrnitev. Poskusi s presaditvijo kože med različnimi sevi miši so pokazali, da je zavrnitev presadka posledica imunske reakcije na tuje antigene, ki se nahajajo na površini njegovih celic. Kasneje je bilo dokazano, da so v te reakcije vključene celice T. Reakcije so usmerjene proti genetsko "tujim" različicam glikoproteinov celične površine, imenovanih histokompatibilne molekule (tj. tkivna kompatibilnost).

Glavne histokompatibilne molekule so družina glikoproteinov, ki jih kodirajo geni, ki sestavljajo glavni histokompatibilni kompleks (MNS - glavni histokompatibilni kompleks). Znotraj MHC so lokalizirani geni, ki nadzorujejo glavne transplantacijske antigene in geni, ki določajo intenzivnost imunskega odziva na določen antigen – t.i. Ir geni (imunski odziv). Molekule MHC so prisotne na površini celic vseh višjih vretenčarjev. Najprej so jih odkrili pri miših in poimenovali H2 antigeni ( histokompatibilnost-2). V ljudeh se imenujejo HLA(levkociti, povezana s človeškimi levkociti), saj so jih prvotno odkrili na levkocitih.

Obstajata dva glavna razreda molekul MHC, od katerih je vsaka zbirka glikoproteinov celične površine. Molekule MHC razred I izraženo na skoraj vseh celicah, molekulah razred II- na celice, ki sodelujejo pri imunskih odzivih (limfociti, makrofagi). Molekule razreda I prepoznajo citotoksične celice T (celice ubijalke), ki morajo komunicirati s katero koli celico v telesu, ki je okužena z virusom, medtem ko molekule razreda II prepoznajo celice T pomočnice (Tx), ki sodelujejo predvsem z drugimi celicami. ki sodelujejo pri imunskih odzivih, kot so limfociti B in makrofagi (celice, ki predstavljajo antigen).

Glede na klonska selekcijska teorija imunosti, v telesu obstajajo številne skupine (kloni) limfocitov, ki so genetsko programirani za odziv na enega ali več antigenov. Zato ima vsak specifičen antigen selektiven učinek, saj stimulira le tiste limfocite, ki imajo afiniteto do njegovih površinskih determinant.

Ob prvem srečanju z antigenom (t.i primarni odgovor) se limfociti stimulirajo in se transformirajo v blastne oblike, ki so sposobne proliferacije in diferenciacije v imunocite. Zaradi proliferacije se poveča število limfocitov ustreznega klona, ​​ki "prepozna" antigen. Diferenciacija vodi do pojava dveh vrst celic - efektor in celice spomin. Efektorske celice so neposredno vključene v izločanje ali nevtralizacijo tujega materiala. Efektorske celice vključujejo aktivirane limfocite in plazemske celice. Spominske celice so limfociti, ki se vračajo v neaktivno stanje, vendar nosijo informacijo (spomin) o srečanju z določenim antigenom. Ob ponovni uvedbi tega antigena so sposobni zagotoviti hiter imunski odziv večje intenzivnosti (t.i. sekundarni odziv) zaradi povečane proliferacije limfocitov in tvorbe imunocitov.

Glede na mehanizem uničenja antigena ločimo celično imunost in humoralno imunost.

pri celično imunost efektorske celice so citotoksični limfociti T ali limfociti ubijalci. So neposredno vključeni v uničenje tujih celic drugih organov ali patoloških lastnih (na primer tumorskih) celic in izločajo litične snovi. Ta reakcija je osnova zavrnitve tujih tkiv med presaditvijo ali ko je koža izpostavljena kemičnim (senzibilizirajočim) snovem, ki povzročajo povečano občutljivost (tako imenovana zapoznela preobčutljivost) in druge reakcije.

pri humoralna imunost efektorske celice so plazemske celice, ki sintetizirajo in sproščajo protitelesa v kri.

Nekaj ​​izrazov iz praktične medicine:

· agamaglobulinemija(agamaglobulinemija; a- + gamaglobulini + grški. haima kri; sinonim: hipogamaglobulinemija, sindrom pomanjkanja protiteles) je splošno ime za skupino bolezni, za katere je značilna odsotnost ali močno zmanjšanje ravni imunoglobulinov v krvnem serumu;

· avtoantigeni(avto-+ antigeni) - lastni normalni antigeni telesa, pa tudi antigeni, ki nastanejo pod vplivom različnih bioloških in fizikalno-kemijskih dejavnikov, v zvezi s katerimi se tvorijo avtoprotitelesa;

· avtoimunska reakcija-- imunski odziv telesa na avtoantigene;

· alergija (alergija; grški allos drugo, drugačno + ergon delovanje) - stanje spremenjene reaktivnosti telesa v obliki povečane občutljivosti na ponavljajočo se izpostavljenost katerim koli snovem ali sestavinam lastnih tkiv; Alergija temelji na imunskem odzivu, ki povzroči poškodbo tkiva;

· aktivna imunost imunost, ki je posledica imunskega odziva telesa na vnos antigena;

· Glavne celice, ki izvajajo imunske reakcije, so T- in B-limfociti (in njihovi derivati ​​- plazmociti), makrofagi, pa tudi številne celice, ki sodelujejo z njimi (mastociti, eozinofili itd.).

Limfociti

· Populacija limfocitov je funkcionalno heterogena. Obstajajo tri glavne vrste limfocitov: T limfociti, B limfociti in ti nič limfociti (0-celice). Limfociti se razvijejo iz nediferenciranih limfoidnih prekurzorjev kostnega mozga in po diferenciaciji dobijo funkcionalne in morfološke značilnosti (prisotnost markerjev, površinskih receptorjev), ki jih zaznamo z imunološkimi metodami. 0-limfociti (nič) so brez površinskih markerjev in veljajo za rezervno populacijo nediferenciranih limfocitov.

· T limfociti- najštevilnejša populacija limfocitov, ki predstavlja 70-90% limfocitov v krvi. Diferencirajo se v žlezi priželjcu – timusu (od tod tudi njihovo ime), prehajajo v kri in limfo ter naselijo T-cone v perifernih organih imunskega sistema – bezgavkah (globoki del skorje), vranici (periarterijske ovojnice limfoidnih nodule), v posameznih in večkratnih foliklih različnih organov, v katerih pod vplivom antigenov nastajajo T-imunociti (efektor) in spominske T-celice. Za T-limfocite je značilna prisotnost posebnih receptorjev na plazmalemi, ki so sposobni specifično prepoznati in vezati antigene. Ti receptorji so produkti genov za imunski odziv. Limfociti T zagotavljajo celični imunost, sodelujejo pri regulaciji humoralne imunosti, proizvajajo citokine pod vplivom antigenov.

· V populaciji T-limfocitov ločimo več funkcionalnih skupin celic: citotoksične limfocite (TC), oz. T-celice ubijalke(Tk), T celice pomočnice(Tx), T-supresorji(Tch). Tcs sodelujejo v reakcijah celične imunosti, zagotavljajo uničenje (lizo) tujih celic in lastnih spremenjenih celic (na primer tumorskih celic). Receptorji jim omogočajo prepoznavanje proteinov virusov in tumorskih celic na njihovi površini. V tem primeru pride do aktivacije TC (ubijalcev) pod vplivom antigeni histokompatibilnosti na površini tujih celic.

· Poleg tega so limfociti T vključeni v regulacijo humoralne imunosti s pomočjo Tx in Tc. Tx stimulirajo diferenciacijo limfocitov B, tvorbo plazemskih celic iz njih in tvorbo imunoglobulinov (Ig). Tx imajo površinske receptorje, ki se vežejo na proteine ​​na plazmalemi celic B in makrofagov, spodbujajo Tx in makrofage k proliferaciji, tvorbi interlevkinov (peptidnih hormonov) in celic B k tvorbi protiteles.

· Glavna funkcija Tx je torej prepoznavanje tujih antigenov (ki jih predstavljajo makrofagi), izločanje interlevkinov, ki stimulirajo limfocite B in druge celice k sodelovanju v imunskih reakcijah.

· Zmanjšanje števila Tx v krvi povzroči oslabitev obrambnih reakcij telesa (ti posamezniki so bolj dovzetni za okužbe). Opazili so močno zmanjšanje števila Tx pri posameznikih, okuženih z virusom aidsa.

· T so sposobni zavirati aktivnost Tx, B-limfocitov in plazemskih celic. Sodelujejo pri alergijskih reakcijah in preobčutljivostnih reakcijah. Tc zavirajo diferenciacijo B limfocitov.

· Ena od glavnih nalog T-limfocitov je proizvodnja citokini, ki delujejo stimulativno ali zaviralno na celice, ki sodelujejo pri imunskem odzivu (kemotaktični faktorji, makrofagni inhibitorni faktor - MIF, nespecifične citotoksične snovi itd.).

· Naravni morilci. Med limfociti v krvi so poleg zgoraj opisanih TC, ki opravljajo funkcijo ubijalcev, tako imenovani naravni ubijalci (NK, N.K.), ki sodelujejo tudi pri celični imunosti. Tvorijo prvo obrambno črto pred tujimi celicami in delujejo takoj ter hitro uničijo celice. NK v lastnem telesu uničujejo tumorske celice in celice, okužene z virusom. TC tvorijo drugo obrambno linijo, saj njihov razvoj iz neaktivnih T limfocitov zahteva čas, zato začnejo delovati kasneje kot NK. NK so veliki limfociti s premerom 12-15 mikronov, imajo lobulirano jedro in azurofilna zrnca (lizosome) v citoplazmi.

· Razvoj T- in B-limfocitov

Prednik vseh celic imunskega sistema je hematopoetski matične celice(SKK). HSC so lokalizirani v embrionalnem obdobju v rumenjakovi vrečki, jetrih in vranici. V poznejšem obdobju embriogeneze se pojavijo v kostnem mozgu in se še naprej razmnožujejo v postnatalnem življenju. HSC v kostnem mozgu proizvajajo matične celice limfopoeze (limfoidne multipotentne matične celice), ki ustvarjajo dve vrsti celic: pred-T celice (prekurzorske T-celice) in pre-B celice (prekurzorske B-celice).

Diferenciacija limfocitov T

· Pre-T celice migrirajo iz kostnega mozga preko krvi v osrednji organ imunskega sistema – timusno žlezo. Že med embrionalnim razvojem se v timusu ustvari mikrookolje, ki je pomembno za diferenciacijo T-limfocitov. Pri oblikovanju mikrookolja imajo posebno vlogo retikuloepitelijske celice te žleze, ki lahko proizvajajo številne biološko aktivne snovi. Pre-T celice, ki migrirajo v timus, pridobijo sposobnost odzivanja na dražljaje iz mikrookolja. Pre-T celice v timusu proliferirajo in se spremenijo v T limfocite, ki nosijo značilne membranske antigene (CD4+, CD8+). T-limfociti ustvarjajo in "dostavljajo" v krvni obtok in od timusa odvisne cone perifernih limfoidnih organov 3 vrste limfocitov: Tc, Tx in Tc. »Deviški« T-limfociti, ki migrirajo iz timusa (deviški T-limfociti), so kratkotrajni. Specifična interakcija z antigenom v perifernih limfoidnih organih služi kot začetek procesov njihove proliferacije in diferenciacije v zrele in dolgožive celice (T-efektorske in spominske T-celice), ki sestavljajo večino recirkulacijskih T-limfocitov.

· Vse celice ne migrirajo iz timusa. Nekateri T-limfociti umrejo. Obstaja mnenje, da je vzrok njihove smrti pritrditev antigena na antigen-specifični receptor. V timusu ni tujih antigenov, zato lahko ta mehanizem služi za odstranjevanje T-limfocitov, ki lahko reagirajo z lastnimi telesnimi strukturami, tj. opravlja funkcijo zaščite pred avtoimunskimi reakcijami. Smrt nekaterih limfocitov je genetsko programirana (apoptoza).

· Antigeni diferenciacije celic T. V procesu diferenciacije limfocitov se na njihovi površini pojavijo specifične membranske molekule glikoproteinov. Takšne molekule (antigene) lahko odkrijemo s specifičnimi monoklonskimi protitelesi. Dobili so monoklonska protitelesa, ki reagirajo samo z enim antigenom celične membrane. Z uporabo niza monoklonskih protiteles je mogoče identificirati subpopulacije limfocitov. Obstajajo nizi protiteles proti diferenciacijskim antigenom človeških limfocitov. Protitelesa tvorijo relativno malo skupin (ali "grozdov"), od katerih vsaka prepozna en sam protein na celični površini. Izdelana je bila nomenklatura diferenciacijskih antigenov človeških levkocitov, odkritih z monoklonskimi protitelesi. Ta CD nomenklatura ( CD - grozd diferenciacije- diferenciacijski grozd) temelji na skupinah monoklonskih protiteles, ki reagirajo z enakimi diferenciacijskimi antigeni.

· Dobljena so bila multiklonska protitelesa proti številnim diferenciacijskim antigenom človeških T-limfocitov. Pri določanju celotne populacije T celic lahko uporabimo monoklonska protitelesa CD specifičnosti (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).

· Znani so diferenciacijski antigeni celic T, ki so značilni bodisi za določene stopnje ontogeneze bodisi za subpopulacije, ki se razlikujejo po funkcionalni aktivnosti. Tako je CD1 marker zgodnje faze zorenja T-celic v timusu. Med procesom diferenciacije timocitov se na njihovi površini istočasno izražata markerja CD4 in CD8. Vendar marker CD4 pozneje izgine iz nekaterih celic in ostane samo na subpopulaciji, ki ne izraža več antigena CD8. Zrele celice CD4+ so Tx. Antigen CD8 se izraža na približno ⅓ perifernih celic T, ki dozorijo iz limfocitov T CD4+/CD8+. Podskupina CD8+ T celic vključuje citotoksične in supresorske T limfocite. Protitelesa proti glikoproteinom CD4 in CD8 se pogosto uporabljajo za razlikovanje in ločevanje celic T na Tx oziroma Tx.

· Poleg diferenciacijskih antigenov poznamo specifične označevalce T-limfocitov.

· T-celični antigenski receptorji so protitelesom podobni heterodimeri, sestavljeni iz polipeptidnih α- in β-verig. Vsaka veriga je dolga 280 aminokislin in velik zunajcelični del vsake verige je zvit v dve Ig podobni domeni: eno variabilno (V) in eno konstantno (C). Protitelesu podoben heterodimer kodirajo geni, ki se sestavijo iz več genskih segmentov med razvojem celic T v timusu.

· Obstajata od antigena neodvisna in od antigena odvisna diferenciacija in specializacija B- in T-limfocitov.

· Neodvisen od antigena proliferacija in diferenciacija sta genetsko programirana, da tvorita celice, ki so sposobne dati specifičen tip imunskega odziva ob srečanju s specifičnim antigenom zaradi pojava posebnih "receptorjev" na plazmalemi limfocitov. Nastane v osrednjih organih imunskega sistema (timus, kostni mozeg ali Fabriciusova burza pri pticah) pod vplivom specifičnih dejavnikov, ki jih proizvajajo celice, ki tvorijo mikrookolje (retikularna stroma ali retikuloepitelijske celice v timusu).

· Odvisen od antigena pride do proliferacije in diferenciacije T- in B-limfocitov, ko le-ti naletijo na antigene v perifernih limfoidnih organih in nastanejo efektorske celice in spominske celice (ohranjajo informacije o aktivnem antigenu).

Nastali T-limfociti tvorijo bazen dolgoživi, recirkulacijski limfociti in limfociti B - kratkotrajno celice.

66. Značilnosti B-limfocitov.

Limfociti B so glavne celice, ki sodelujejo pri humoralni imunosti. Pri človeku nastanejo iz SCM rdečega kostnega mozga, nato preidejo v kri in nadalje poselijo B-območja perifernih limfoidnih organov - vranico, bezgavke, limfne mešičke številnih notranjih organov. Njihova kri vsebuje 10-30% celotne populacije limfocitov.

Za limfocite B je značilna prisotnost na plazmalemi površinskih imunoglobulinskih receptorjev (SIg ali MIg) za antigene. Vsaka celica B vsebuje 50.000...150.000 antigensko specifičnih molekul SIg. V populaciji limfocitov B so celice z različnimi SIgs: večina (⅔) vsebuje IgM, manjše število (⅓) - IgG in približno 1-5% - IgA, IgD, IgE. Plazmalema limfocitov B vsebuje tudi receptorje komplementa (C3) in receptorje Fc.

Ko so izpostavljeni antigenu, se limfociti B v perifernih limfoidnih organih aktivirajo, razmnožujejo in diferencirajo v plazemske celice, ki aktivno sintetizirajo protitelesa različnih razredov, ki vstopajo v kri, limfo in tkivno tekočino.

Diferenciacija B celic

Prekurzorji celic B (pre-B celice) se pri pticah nadalje razvijajo v Fabriciusovi burzi (bursa), od koder izvira ime B limfociti, pri človeku in sesalcih pa v kostnem mozgu.

Fabricijeva burza (bursa Fabricii) je osrednji organ imunopoeze pri pticah, kjer pride do razvoja limfocitov B, ki se nahajajo v kloaki. Za njegovo mikroskopsko strukturo je značilna prisotnost številnih gub, pokritih z epitelijem, v katerih se nahajajo limfoidni vozli, omejeni z membrano. Noduli vsebujejo epitelne celice in limfocite na različnih stopnjah diferenciacije. Med embriogenezo se v središču folikla oblikuje medularna cona, na periferiji (zunaj membrane) pa kortikalna cona, v katero verjetno migrirajo limfociti iz medularne cone. Zaradi dejstva, da se v Fabriciusovi burzi pri pticah tvorijo samo B-limfociti, je ta priročen predmet za preučevanje strukture in imunoloških značilnosti te vrste limfocitov. Za ultramikroskopsko zgradbo limfocitov B je značilna prisotnost skupin ribosomov v obliki rozet v citoplazmi. Te celice imajo zaradi povečane vsebnosti evkromatina večja jedra in manj gost kromatin kot limfociti T.

Limfociti B se od drugih vrst celic razlikujejo po sposobnosti sintetiziranja imunoglobulinov. Zreli limfociti B izražajo Ig na celični membrani. Takšni membranski imunoglobulini (MIg) delujejo kot antigen-specifični receptorji.

Pre-B celice sintetizirajo znotrajcelični citoplazemski IgM, vendar nimajo površinskih imunoglobulinskih receptorjev. Virginski limfociti B kostnega mozga imajo na svoji površini receptorje IgM. Zreli limfociti B na svoji površini nosijo imunoglobulinske receptorje različnih razredov - IgM, IgG itd.

Diferencirani B-limfociti prehajajo v periferne limfne organe, kjer pod vplivom antigenov pride do proliferacije in nadaljnje specializacije B-limfocitov s tvorbo plazmocitov in spominskih B-celic (MB).

Med svojim razvojem številne celice B preidejo iz proizvodnje protiteles enega razreda v proizvodnjo protiteles drugih razredov. Ta proces se imenuje zamenjava razreda. Vse celice B začnejo svojo aktivnost sinteze protiteles s proizvodnjo molekul IgM, ki so vgrajene v plazemsko membrano in služijo kot receptorji za antigen. Potem, še preden pride do interakcije z antigenom, večina celic B nadaljuje s sočasno sintezo molekul IgM in IgD. Ko deviška celica B preide s samostojne proizvodnje membransko vezanih IgM na hkratno proizvodnjo membransko vezanih IgM in IgD, pride do preklopa verjetno zaradi spremembe v obdelavi RNA.

Ko jih stimulira antigen, se nekatere od teh celic aktivirajo in začnejo izločati protitelesa IgM, ki prevladujejo v primarnem humoralnem odgovoru.

Druge z antigenom stimulirane celice preklopijo na proizvodnjo protiteles IgG, IgE ali IgA; Spominske celice B nosijo ta protitelesa na svoji površini, aktivne celice B pa jih izločajo. Molekule IgG, IgE in IgA se skupaj imenujejo protitelesa sekundarnega razreda, ker se zdi, da nastanejo šele po antigenski stimulaciji in prevladujejo v sekundarnih humoralnih odzivih.

S pomočjo monoklonskih protiteles je bilo mogoče identificirati določene diferenciacijske antigene, ki še pred pojavom citoplazemskih µ-verig omogočajo uvrstitev limfocita, ki jih nosi, v B-celično linijo. Tako je antigen CD19 najzgodnejši marker, ki omogoča klasifikacijo limfocita kot B-celice. Prisoten je na pre-B celicah v kostnem mozgu in na vseh perifernih B celicah.

Antigen, ki ga odkrijejo monoklonska protitelesa skupine CD20, je specifičen za limfocite B in označuje poznejše stopnje diferenciacije.

Na histoloških rezih se antigen CD20 odkrije na celicah B germinativnih središč limfoidnih vozličkov in v skorji bezgavk. Limfociti B nosijo tudi številne druge (npr. CD24, CD37) markerje.

67. Makrofagi igrajo pomembno vlogo pri naravni in pridobljeni imunosti telesa. Sodelovanje makrofagov v naravni imunosti se kaže v njihovi sposobnosti fagocitoze in v sintezi številnih aktivnih snovi - prebavnih encimov, komponent sistema komplementa, fagocitina, lizocima, interferona, endogenega pirogena itd., Ki so glavni dejavniki naravne imunosti. Njihova vloga pri pridobljeni imunosti je pasivni prenos antigena v imunokompetentne celice (limfocite T in B) in indukcija specifičnega odgovora na antigene. Makrofagi sodelujejo tudi pri zagotavljanju imunske homeostaze z nadzorom proliferacije celic, za katere so značilne številne nepravilnosti (tumorske celice).

Za optimalen razvoj imunskih reakcij pod vplivom večine antigenov je potrebno sodelovanje makrofagov tako v prvi induktivni fazi imunosti, ko stimulirajo limfocite, kot v njeni zadnji (produktivni) fazi, ko sodelujejo pri nastajanju protiteles in uničenje antigena. Antigeni, ki jih fagocitirajo makrofagi, inducirajo močnejši imunski odziv v primerjavi s tistimi, ki jih ti ne fagocitirajo. Blokada makrofagov z vnosom suspenzije inertnih delcev (na primer trupa) v živalsko telo znatno oslabi imunski odziv. Makrofagi lahko fagocitozirajo tako topne (na primer beljakovine) kot korpuskularne antigene. Korpuskularni antigeni povzročijo močnejši imunski odziv.

Nekatere vrste antigenov, na primer pnevmokoke, ki na površini vsebujejo komponento ogljikovih hidratov, se lahko fagocitirajo šele po predhodnem opsonizacija. Fagocitozo močno olajšamo, če so antigenske determinante tujih celic opsonizirane, t.j. povezan s protitelesom ali kompleksom protitelesa in komplementa. Proces opsonizacije je zagotovljen s prisotnostjo receptorjev na membrani makrofagov, ki vežejo del molekule protitelesa (fragment Fc) ali del komplementa (C3). Samo protitelesa razreda IgG se lahko neposredno vežejo na membrano makrofagov pri ljudeh, če so v kombinaciji z ustreznim antigenom. IgM se lahko veže na membrano makrofagov v prisotnosti komplementa. Makrofagi so sposobni "prepoznati" topne antigene, kot je hemoglobin.

V mehanizmu za prepoznavanje antigena obstajata dve stopnji, ki sta med seboj tesno povezani. Prva faza vključuje fagocitozo in prebavo antigena. V drugi fazi se v fagolizosomih makrofaga kopičijo polipeptidi, topni antigeni (serumski albumini) in korpuskularni bakterijski antigeni. V istih fagolizosomih je mogoče najti več vnesenih antigenov. Študija imunogenosti različnih podceličnih frakcij je pokazala, da je najaktivnejša tvorba protiteles posledica vnosa lizosomov v telo. Antigen najdemo tudi v celičnih membranah. Večina predelanega antigenskega materiala, ki ga sprostijo makrofagi, stimulativno vpliva na proliferacijo in diferenciacijo klonov T- in B-limfocitov. Majhna količina antigenskega materiala lahko dolgo časa ostane v makrofagih v obliki kemične spojine, sestavljen iz vsaj 5 peptidov (po možnosti v povezavi z RNA).

V B-območjih bezgavk in vranice so specializirani makrofagi (dendritične celice), na površini njihovih številnih procesov so shranjeni številni antigeni, ki vstopajo v telo in se prenašajo na ustrezne klone B-limfocitov. V T-območjih limfnih foliklov so interdigitirane celice, ki vplivajo na diferenciacijo klonov T-limfocitov.

Tako makrofagi neposredno aktivno sodelujejo pri kooperativnem medsebojnem delovanju celic (T- in B-limfocitov) v imunskih reakcijah telesa.

Kazalo teme "Dejavniki nespecifične odpornosti telesa. Interferon (ifn). Imunski sistem. Celice imunskega sistema.":

Imunski sistem. Inducibilni dejavniki obrambe telesa (imunski sistem). Glavni histokompatibilni kompleks (MHC razreda 1 in 2). Geni MHC I in MHC II.

Imunski sistem- niz organov, tkiv in celic, ki zagotavljajo strukturno in genetsko stalnost telesnih celic; tvori drugo obrambno črto telesa. Funkcije prve ovire za tujke opravljajo koža in sluznice, maščobne kisline (del izločanja žlez lojnic kože) in visoka kislost želodčnega soka, normalna mikroflora telesa, pa tudi celice. ki opravljajo funkcije nespecifične zaščite pred povzročitelji okužb.

Imunski sistem sposoben prepoznati na milijone različnih snovi, prepoznati subtilne razlike celo med molekulami, ki so podobne strukture. Optimalno delovanje sistema zagotavljajo subtilni mehanizmi interakcije med limfoidnimi celicami in makrofagi, ki se izvajajo z neposrednimi stiki in s sodelovanjem topnih posrednikov (mediatorjev imunskega sistema). Sistem ima imunski spomin, shranjevanje informacij o prejšnjih izpostavljenostih antigenom. Načela ohranjanja strukturne konstantnosti telesa (»antigenske čistosti«) temeljijo na prepoznavanju »prijatelj ali sovražnik«.

V ta namen so na površini telesnih celic glikoproteinski receptorji (Ag), ki tvorijo glavni histokompatibilni kompleks - MNS[iz angleščine glavni histokompatibilni kompleks]. Če je struktura teh Ag porušena, to pomeni, da se spremeni "jaz", jih imunski sistem obravnava kot "tujek".

Spekter molekul MHC je edinstven za vsak organizem in določa njegovo biološko individualnost; to nam omogoča, da ločimo »svoje« ( histokompatibilen) iz "tujec" (nezdružljivo). Obstajata dva glavna razreda genov in Ag MNS.

Glavni histokompatibilni kompleks (MHC razreda 1 in 2). Geni MHC I in MHC II.

Molekule razredov I in II nadzorovati imunski odziv. Soprepozna jih površinska diferenciacija CD-Ar ciljnih celic in sodelujejo pri celičnih reakcijah citotoksičnosti, ki jih izvajajo citotoksični limfociti T (CTL).

Geni MHC razreda I določi tkivni Ag; Ag razred MHC I prisoten na površini vseh celic z jedrom.

Geni MHC razreda II nadzor odziva na od timusa odvisen Ag; Ag razreda II se izražajo predvsem na membranah imunokompetentnih celic, vključno z makrofagi, monociti, limfociti B in aktiviranimi celicami T.

MNS tvori velika skupina genov, ki se nahajajo na kratkem kraku kromosoma 6. Na podlagi strukturnih in funkcionalnih razlik so ti geni razdeljeni v tri razrede, od katerih sta dva, razred I in razred II, geni HLA, prvotno odkriti zaradi svojih pomen pri presaditvi tkiv med nepovezanimi posamezniki posamezniki.

Geni razreda I in II kodirata proteine ​​celične površine, ki igrajo odločilno vlogo pri sprožitvi imunskega odziva, zlasti pri "prepoznavanju" antigena s strani limfocitov, ki se ne morejo odzvati na antigen, razen če tvori kompleks z molekulo HLA na površini celica, ki vsebuje antigen. Znanih je več sto različnih alelov HLA razreda I in I, novi aleli pa se odkrivajo vsak dan, zaradi česar so najbolj polimorfni lokusi v človeškem genomu.

Geni razreda I(HLA-A, HLA-B in HLA-C) kodirajo proteine, ki so sestavni del plazemske membrane vseh jedrnih celic. Proteini razreda I so sestavljeni iz dveh polipeptidnih podenot: variabilne težke verige, kodirane znotraj MHC, in nepolimorfnega polipeptida, b2-mikroglobulina, kodiranega z genom, ki se nahaja zunaj MHC in preslikanega na kromosom 15. Peptidi, pridobljeni iz znotrajceličnih proteinov, so nastane s proteolitično cepitvijo velikih multifunkcionalnih proteaz; peptidi se nato premaknejo na celično površino in se pritrdijo na molekule razreda I ter tvorijo peptidni antigen za citotoksične celice T.

Regija razred II sestoji iz več lokusov, kot so HLA-DP, HLA-DQ in HLA-DR, ki kodirajo beljakovine celične površine. Vsaka molekula razreda II je heterodimer, tvorjen iz podenot a in b, kodiranih v MHC. Molekule razreda II so peptidi, pridobljeni iz zunajceličnih proteinov, ki jih prevzamejo lizosomi in predelajo v peptide, ki jih prepoznajo celice T.

Znotraj MNS prisotni so tudi lokusi drugih genov, ki pa niso funkcionalno povezani z geni HLA razreda I in II in ne določajo histokompatibilnosti ali imunskih odzivov. Nekateri od teh genov pa so povezani z boleznimi, kot je prirojena hiperplazija nadledvične žleze, ki jo povzroča pomanjkanje 21-hidroksilaze, in hemokromatoza, bolezen jeter, ki jo povzroča kopičenje železa.

Aleli in haplotipi glavnega histokompatibilnega kompleksa (HLA).

Sistem HLA se lahko sprva zdi zmedeno, saj je nomenklatura, ki se uporablja za definiranje in opis različnih alelov HLA, doživela temeljne spremembe, ko je sekvenciranje MHC DNA postalo zelo razširjeno. Po starejšem, tradicionalnem sistemu nomenklature HLA so različne alele med seboj ločili serološko. Posamezni tipi HLA so bili določeni glede na to, kako je skupina različnih antiserumov ali občutljivih limfocitov reagirala na celice.

Antiserumi celice pa so bile pridobljene iz več sto nosečnic, ki so razvile imunski odziv proti očetovskim antigenom tipa I in tipa II, ki so jih izražali plodovi med nosečnostjo. Če so celice dveh nepovezanih posameznikov povzročile enak odziv, ko so bile dodane skupini protiteles in celic, se je štelo, da imata iste tipe in alele HLA, kar je označeno z njihovim številom, na primer B27 na lokusu razreda I HLA-B ali DR3 na lokusu HLA-B DR Razred II.

Vendar pa po identifikacija in sekvenciranja genov, ki so odgovorni za kodiranje verig MHC razreda I in razreda II, se je izkazalo, da so posamezni prvotno serološko definirani aleli HLA, tudi znotraj enega serološkega alela, sestavljeni iz številnih alelov, definiranih z različnimi različicami zaporedja DNA. 100 serološko opredeljenih tipov HLA-A, B, C, DR, DQ in DP zdaj vključuje več kot 1300 alelov, definiranih na ravni zaporedja DNK.

Na primer v gen HLA-B, ki je bil predhodno identificiran s serološko reakcijo kot en sam alel B27, je bilo odkritih več kot 24 različnih različic zaporedja nukleinske kisline. Večina, čeprav ne vse, različice DNK predstavljajo spremembo tripletnega kodona in s tem aminokisline v peptidu, ki ga kodira ta alel. Vsak alel, ki spremeni aminokislino v peptidu HLA-B, prejme svojo dodatno zaporedno številko, na primer alel 1, 2 in tako naprej v skupini alelov, ki ustreza prej enemu alelu B27, in se zdaj imenuje HLA-B *2701, HLA-B*2702 in tako naprej.

Komplet aleli HLA na različnih lokusih razreda I in II na določenem kromosomu tvori haplotip. Aleli so kodominantni; vsak starš ima dva haplotipa in oba izraža. Ti lokusi se nahajajo dovolj blizu drug drugemu, da se lahko haplotip v določeni družini prenese na otroka kot en blok. Posledično imata starš in otrok skupen haplotip in možnost, da bosta dva brata in sestra podedovala isti haplotip HLA, je 25 %.

Ker presaditev presajenih tkiv Na splošno skladno s stopnjo podobnosti med haplotipoma HLA darovalca in prejemnika (in krvno skupino ABO) je najboljši darovalec kostnega mozga ali organa ABO-združljiv in HLA-identičen sorojenec prejemnika.

V kateri koli narodnosti skupina nekaterih HLA alelov najdemo pogosto, druge redko ali nikoli. Prav tako so nekateri haplotipi pogostejši, kot je bilo pričakovano, medtem ko so drugi izjemno redki ali pa jih sploh ni. Na primer, večina od 3x107 teoretično možnih kombinacij alelov v haplotipu se nikoli ne pojavi pri beli populaciji. To omejitev v raznolikosti haplotipov v populaciji je verjetno povzročila situacija, imenovana neravnovesje povezav, in jo je mogoče razložiti s kompleksno interakcijo številnih dejavnikov.

te dejavniki vključujejo nizke stopnje mejotske rekombinacije zaradi kratke razdalje med lokusi HLA; vplivi okolja, ki zagotavljajo pozitivno selekcijo za specifične kombinacije alelov HLA, ki tvorijo haplotip; in zgodovinski dejavniki, na primer pred tem, kako dolgo je bilo prebivalstvo ustanovljeno, število ustanoviteljev in intenzivnost priseljevanja, do katerega je prišlo (glejte kasneje v tem poglavju).

Med populacije Obstajajo tudi pomembne razlike v frekvencah alelov in haplotipov. Kar je pogost alel ali haplotip v eni populaciji, je lahko zelo redko v drugi. Razlike v porazdelitvi in ​​pogostnosti alelov in haplotipov znotraj MHC - rezultat kompleksna interakcija genetskih, okoljskih in zgodovinskih dejavnikov v vsaki specifični populaciji.

1877 0

Struktura molekul glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda I

Na sl. 9.3, A prikazuje splošni diagram molekule glavni histokompatibilni kompleks (MNS)Človek ali miš razreda I. Vsak gen MHC razreda I kodira transmembranski glikoprotein z molekulsko maso približno 43 kDa, ki je označen kot α ali težka veriga. Vključuje tri zunajcelične domene: α1, α2 in α3. Vsaka molekula MHC razreda I se izraža na celični površini v nekovalentni povezavi z invariantnim polipeptidom, imenovanim β2-mikroglobulin (β2-m molekulska masa 12 kDa), ki je kodiran na drugem kromosomu.

riž. 9.3. Različne slike molekule MHC razreda I

Ima strukturo, ki je homologna enojni domeni Ig in je dejansko član te superdružine. Tako ima na celični površini struktura MHC razreda I plus β2m obliko molekule s štirimi domenami, v kateri domena α3 molekule MHC razreda I in β2m mejita na membrano.

Zaporedja različnih alelnih oblik molekul MHC razreda I so zelo podobna. Razlike v zaporedju aminokislin med molekulami MHC so koncentrirane v omejenem območju njihovih zunajceličnih domen α1 in α2. Tako lahko posamezno molekulo MHC razreda I razdelimo na nepolimorfno ali invariantno regijo (enako za vse alelne oblike razreda 1) in polimorfno ali variabilno regijo (edinstveno zaporedje za dani alel). Molekule celic T CD8 se vežejo na invariantne regije vseh glavnih molekul histokompatibilnega kompleksa razreda I.

Vse molekule MHC razreda I, izpostavljene rentgenski kristalografiji, imajo enako splošno strukturo, prikazano na sl. 9.3, B in C. Večina zanimiva lastnost Struktura molekule je, da ima del molekule, ki je najbolj oddaljen od membrane in je sestavljen iz domen α1 in α2, globok žleb ali votlino. Ta votlina v molekuli MHC razreda I je vezavno mesto za peptide. Vdolbina je podobna košari z neravnim dnom (tkana iz aminokislinskih ostankov v obliki ploščate strukture β-listov), ​​okoliške stene pa predstavljajo α-vijačnice. Votlina je na obeh koncih zaprta, tako da lahko sprejme verigo osmih ali devetih aminokislinskih zaporedij.

Če primerjamo zaporedja in strukturo votline v različnih molekulah glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda I, lahko ugotovimo, da je dno vsake od njih drugačno in je sestavljeno iz več žepov, specifičnih za vsak alel (slika 9.3, D). Oblika in naboj teh žepov na dnu votline pomagata določiti, kateri peptidi se vežejo na vsako alelno obliko molekule MHC. Žepki tudi pomagajo zasidrati peptide v položaj, kjer jih lahko prepoznajo specifični TCR. Na sl. 9.3, D in 8.2 prikazujejo interakcijo peptida, ki se nahaja v votlini in odsekih molekule MHC razreda I, s T-celičnim receptorjem.

Središče vezanega peptida- edini del proteina, ki ni skrit v glavni molekuli histokompatibilnega kompleksa - sodeluje s CDR3-TCR α in β, ki sta najbolj variabilna v T-celičnem receptorju. To pomeni, da je za prepoznavanje peptida s TCR potreben stik z majhnim številom aminokislin v središču peptidne verige.

Ena sama molekula MHC razreda I se lahko veže na različne peptide, vendar pretežno na tiste, ki imajo določene (specifične) motive (sekvence). Takšne specifične sekvence so invariantno locirane 8-9 aminokislinskih ostankov (sidrne sekvence), ki imajo visoko afiniteto za aminokislinske ostanke v peptidno vezavni votlini dane molekule MHC. V tem primeru so aminokislinska zaporedja na položajih, ki niso sidra, lahko predstavljena s katerim koli nizom aminokislinskih ostankov.

Na primer, človeška molekula razreda I HLA-A2 se veže na peptide, ki imajo levcin na drugem mestu in valin na devetem mestu; Nasprotno pa druga molekula HLA-A veže samo proteine, katerih sidrno zaporedje vključuje fenilalanin ali tirozin na položaju 5 in levcin na položaju 8. Druge položaje v vezanih peptidih lahko zapolnimo s poljubnimi aminokislinami.

Tako se lahko vsaka molekula MHC veže na veliko število peptidov z različnimi aminokislinskimi zaporedji. To pomaga razložiti, zakaj se lahko razvijejo odzivi, posredovani s celicami T, z redkimi izjemami, na vsaj en epitop skoraj vseh proteinov in zakaj so primeri pomanjkanja imunskega odziva na proteinski antigen zelo redki.

Struktura molekul glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II

Geni α in β MHC razreda II kodirajo verige, ki tehtajo približno 35.000 oziroma 28.000 Da. Na sl. 9.4, A kaže, da so molekule MHC razreda II, tako kot razred I, transmembranski glikoproteini s citoplazmatskimi "repi" in zunajceličnimi domenami, podobnimi Ig; domene so označene z α1, α2, β1 in β2.

Molekule MHC razreda II so prav tako člani superdružine imunoglobulinov. Tako kot molekule MHC razreda I tudi molekula MHC razreda II vključuje variabilne ali polimorfne (različne za različne alele) in nespremenljive ali nepolimorfne (skupne za vse alele) regije. Molekula celice CD4 T se pritrdi na nespremenjeni del vseh molekul glavnega kompleksa histokompatibilnosti razreda II.

riž. 9.4. Različne slike molekule MHCII razred

Na vrhu molekule MHC razreda II je tudi zareza ali votlina, ki se lahko veže na peptide (slika 9.4, B in C), ki je strukturno podobna votlini molekule MHC razreda I. Vendar pa v molekuli glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II votlina nastane z interakcijo domen različnih verig, a in p. Na sl. 9.4, B kaže, da je dno votline molekule MHC razreda II sestavljeno iz osmih β-listov, pri čemer domeni α1 in β1 tvorita vsaka po štiri; vijačni fragmenti domen α1 in β1 tvorijo vsak eno steno votline.

Za razliko od votline molekule MHC razreda I je votlina molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II odprta na obeh straneh, kar omogoča vezavo večjih proteinskih molekul. Tako lahko votlina molekule MHC razreda II veže peptide, katerih dolžina se spreminja od 12 do 20 aminokislin v linearni verigi, pri čemer so konci peptida zunaj votline. Na sl. 9.4, D kaže, da TCR medsebojno deluje ne samo s peptidom, povezanim z molekulo MHC razreda II, ampak tudi s fragmenti same molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II.

Peptidi, ki se vežejo na različne molekule MHC razreda II, morajo imeti tudi določene motive (sekvence); Ker je dolžina peptidov v tem primeru bolj variabilna kot dolžina peptidov, ki jih je mogoče pritrditi na molekulo MHC razreda I, se motivi pogosto nahajajo v osrednji regiji peptida, tj. na mestu, ki ustreza notranji površini votline molekule glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Glavni histokompatibilni kompleks je skupina genov in antigenov celične površine, ki jih kodirajo, ki igrajo ključno vlogo pri prepoznavanju tujih snovi in ​​razvoju imunskega odziva. Človeški glavni histokompatibilni kompleks se imenuje HLA. HLA so odkrili leta 1952 s študijo levkocitnih antigenov. Antigeni HLA so glikoproteini, ki se nahajajo na površini celic in jih kodira skupina tesno povezanih genov na kromosomu 6. Antigeni HLA igrajo ključno vlogo pri uravnavanju imunskega odziva na tuje antigene in so sami močni antigeni.

Antigene HLA delimo na antigene razreda I in antigene razreda II. Za prepoznavanje transformiranih celic s citotoksičnimi limfociti T so potrebni antigeni HLA razreda I.

Najpomembnejša funkcija antigenov HLA razreda II je zagotavljanje interakcije med limfociti T in makrofagi med imunskim odzivom. T-celice pomočnice prepoznajo tuj antigen šele potem, ko so ga obdelali makrofagi, kombinirani z antigeni HLA razreda II in pojav tega kompleksa na površini makrofaga.

Sposobnost limfocitov T, da prepoznajo tuje antigene le v kombinaciji z antigeni HLA, imenujemo restrikcija HLA. Določanje antigenov HLA razreda I in II ima velika vrednost V klinična imunologija in se uporablja na primer pri izbiri parov darovalec-prejemnik pred presaditvijo organa.

Odkritje MHC se je zgodilo med preučevanjem vprašanj intraspecifične presaditve tkiva. Genetski lokusi, odgovorni za zavračanje tujega tkiva, tvorijo regijo v kromosomu, imenovano glavni histokompatibilni kompleks (MHC).

Nato je bilo sprva na hipotetičen način, ki je temeljil na celični fenomenologiji, nato pa v eksperimentalno dobro dokumentirani obliki z metodami molekularne biologije ugotovljeno, da T-celični receptor ne prepozna samega tujega antigena, ampak njegov kompleks z molekulami, ki jih nadzoruje geni glavnega histokompatibilnega kompleksa. V tem primeru tako molekula MHC kot fragment antigena prideta v stik s TCR.

MHC kodira dva niza visoko polimorfnih celičnih proteinov, imenovanih molekule MHC razreda I in razreda II. Molekule razreda I so sposobne vezati peptide 8-9 aminokislinskih ostankov, molekule razreda II so nekoliko daljše.

Visok polimorfizem molekul MHC, kot tudi sposobnost vsake celice, ki predstavlja antigen (APC), da izraža več različnih molekul MHC, zagotavlja sposobnost predstavitve široke palete antigenskih peptidov celicam T.

Treba je opozoriti, da čeprav se molekule MHC običajno imenujejo antigeni, kažejo antigenost le, če jih imunski sistem prepozna ne lasten, temveč genetsko drugačen organizem, na primer med alotransplantacijo organa.

Prisotnost genov v MHC, od katerih večina kodira imunološko pomembne polipeptide, nakazuje, da se je ta kompleks razvil in razvil posebej za izvajanje imunskih oblik zaščite.

Obstajajo tudi molekule MHC razreda III, vendar so v imunološkem smislu najpomembnejše molekule MHC razreda I in molekule MHC razreda II.

B-celični receptor ali B-celični antigenski receptor(angleščina) B-celični antigenski receptor, BCR) je membranski receptor celic B, ki specifično prepozna antigen. Pravzaprav je receptor B-celice membranska oblika protiteles (imunoglobulinov), ki jih sintetizira dani B-limfocit, in ima enako substratno specifičnost kot izločena protitelesa. Ta receptor, tako kot protitelesa, lahko obstaja v več oblikah, odvisno od tega, kateremu razredu pripadajo njegove težke verige. B-celični receptor začne verigo prenosa signala v celico, ki lahko glede na pogoje povzroči aktivacijo, proliferacijo, diferenciacijo ali apoptozo B-limfocitov. Signali, ki prihajajo (ali ne) iz receptorja B-celice in njegove nezrele oblike (pre-celični receptor B), so kritični pri zorenju celic B in pri oblikovanju repertoarja protiteles v telesu.

B-celični receptorski kompleks poleg membranske oblike protitelesa vključuje še pomožni proteinski heterodimer Igα/Igβ (CD79a/CD79b), ki je nujno potreben za delovanje receptorja. Prenos signala iz receptorja poteka s sodelovanjem molekul, kot so Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 in druge.

Znano je, da ima B-celični receptor posebno vlogo pri razvoju in vzdrževanju malignih B-celičnih krvnih bolezni. V zvezi s tem je ideja o uporabi zaviralcev prenosa signala s tega receptorja za zdravljenje teh bolezni postala zelo razširjena. Nekatera od teh zdravil so se izkazala za učinkovita in so trenutno v kliničnih preskušanjih.